近日，一区top期刊《Genes & Diseases》（IF=7.243）在线发表了重庆医科大学附属第一医院骨科黄伟教授团队题为“The miR-21-5p enriched in the apoptotic bodies of M2 macrophage-derived extracellular vesicles alleviates osteoarthritis by changing macrophage phenotype” 的研究论文，首次证明替代激活的M2-Mφ凋亡小体可通过诱导经典激活的M1-Mφ向M2样表型转化而减轻骨关节炎(OA)的进展，为与促炎和抗炎免疫反应失衡相关的各种疾病提供一种新的治疗策略。
文献链接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.09.010
巨噬细胞(Mφs)是一种天然免疫细胞，由特定微环境信号激活可极化为经典活化(M1-Mϕs)和交替活化(M2-Mϕs)两种表型，分别表现为促炎和抗炎作用。这两种亚型之间的平衡对炎症性疾病的进展和预后至关重要。研究表明，在M1-Mϕ占主导地位，会引起OA的发生发展，而将促炎的M1-Mφ重新编程为抗炎的M2-Mφ，可以减轻OA模型的滑膜炎症和软骨破坏。巨噬细胞表型的维持受遗传和表观遗传信号驱动，并受环境信号的影响，这为调节巨噬细胞的极化，用于预防或治疗OA提供了一种可能有效的治疗方法。
凋亡小体(ABS)是程序性凋亡的产物，可通过巨噬细胞表面的“Eat-me”信号(钙网织蛋白)被巨噬细胞特异性识别。以前的研究已经观察到，巨噬细胞对凋亡细胞(凋亡小体)的内吞有助于组织修复和炎症的消退。这种炎症的减轻和组织修复的增强是否与巨噬细胞摄取凋亡小体后的表型变化有关尚不清楚，凋亡小体发挥的功能也有待进一步研究。
基于上述背景，黄伟教授团队开展了M2-Mϕs衍生的凋亡小体(M2-ABs)在调节小鼠OA模型巨噬细胞M1/M2平衡中的作用研究。数据显示，M2-ABS可以被M1-Mϕs靶向摄取，并在24小时内将M1表型重新编程为M2。M2-ABS显著改善了小鼠OA的严重程度，减轻了M1介导的促炎环境，并抑制了软骨细胞的凋亡。RNA-SEQ显示M2-ABS富含miR-21-5p，miR-21-5p是一种与关节软骨退变负相关的微小RNA。抑制M1-Mϕ中miR-21-5p的功能显著减少了体外细胞转染M2-ABS后引导的M1向M2的重编程。
综上所述，这些结果表明M2来源的M2-ABs可以通过逆转M1巨噬细胞引起的炎症反应来防止关节软骨损伤并改善OA小鼠的步态异常。其机制可能与miR-21-5p调节抑制炎症因子有关。M2-ABs的应用可能代表了一种新的细胞疗法，并可能为治疗OA或慢性炎症提供一种有价值的策略。
△ 图1
凋亡小体引导的巨噬细胞重编程示意图
来源于M2-Mφ的凋亡小体(M2-ABs)可触发M1向M2转化，从而减缓骨性关节炎的进展
研究中，在观察M2-ABs在体内的生物分布时，使用了AniView系列多模式动物活体成像系统进行拍摄。
△ 图2
(A)、Cy7NHS标记的M2-ABs实时体内成像。在膝关节注射磷酸盐缓冲盐水和50μg/μl的M2-ABs后，在指定的时间进行成像
(B)、小鼠服用M2-ABs第3天后的主要器官的体外成像
(C)、膝关节注射Cy7-NHS标记的M2-ABs第3天后的内脏荧光分布统计